Histon-Modifikation wichtig für korrekte Blutzellbildung

Jede Zelle enthält die kompletten Erbanlagen eines Organismus – welche Gene wann und wo aktiv sind, wird über chemische Markierungen der DNA gesteuert, sogenannte epigenetische Modifizierungen. Ein Team um den Molekularbiologen Professor Gunnar Schotta vom Biomedizinischen Centrum der LMU hat nun die Funktionsweise des Enzyms SETDB1 untersucht, das bestimmte DNA-Abschnitte stilllegen kann, indem es Histonproteine, die die DNA verpacken, epigenetisch modifiziert. Diese Modifikationen sorgen dafür, dass die DNA als Heterochromatin dicht gepackt wird, was die Zugänglichkeit der Gene vermindert.

„Besonders interessieren wir uns für DNA-Abschnitte, die im Verlauf der Evolution durch Retroviren eingeschleust und dann weitervererbt wurden“, sagt Schotta. Solche endogenen retroviralen Elemente (ERVs) enthalten oft Bindestellen für Transkriptionsfaktoren, also Proteine, die Gene ablesen und aktivieren. Diese Sequenzen sind normalerweise inaktiv, aber unter bestimmten Umständen können sie die Genaktivität beeinflussen und werden daher als kryptische Enhancer bezeichnet.

SETDB1 verhindert, dass retrovirale Sequenzen aktiv werden, indem es eine epigenetische Markierung namens H3K9me3 an die entsprechenden Histone anfügt. „Überraschenderweise zeigt unsere Studie, dass die Markierung die Bindung von Transkriptionsfaktoren an diesen Stellen zwar nicht blockiert, aber deren Aktivität unterdrückt“, sagt Schotta. Ohne SETDB1 fehlt diese Unterdrückung, was zu einer abnormalen Genexpression in der Umgebung dieser kryptischen Enhancer führt. Dies beeinträchtigt die Blutbildung, indem es die Differenzierung von Blutstammzellen stört und eine übermäßige Produktion myeloider und roter Blutzellen hervorruft sowie die Bildung von B- und T-Immunzellen hemmt. „Unsere Ergebnisse verdeutlichen, wie wichtig die Regulation kryptischer Enhancer für die Kontrolle der Blutzellbildung ist und werfen ein neues Licht auf die Rolle von retroviralen Elementen als potenzielle Störfaktoren in der Genregulation“, schließt Schotta.

M. Kazerani et el.: Histone methyltransferase SETDB1 safeguards mouse fetal hematopoiesis by suppressing activation of cryptic enhancers. PNAS 2024